1989年，参演首部电视剧《悬崖百合》，饰演保育院的老师，并获得飞天奖最佳女配角提名；同年，参演首部电影《离离原上草》，饰演山区姑娘水秀。

1992年，在电影《杏花三月天》中饰演女主角杏花。

1994年，参演中日合拍电视剧《大地之子》。

1997年，在电视剧《日落紫禁城》中出演珍妃一角。

1999年，参演电视剧《牵手》，饰演“夏晓雪”一角，夺得第19届中国电视剧飞天奖最佳女演员奖、第17届中国电视金鹰奖优秀女演员奖。

2004年11月，与陈道明主演电视剧《中国式离婚》，饰演因为婚姻而变得歇斯底里的林小枫。

2006年，参演电视剧《玉卿嫂》饰演玉卿嫂一角。

2007年，主演顾长卫执导的电影《立春》，夺得第27届中国电影金鸡奖最佳女主角奖、第5届中美电影节最佳女主角奖；9月，参演郑晓龙执导的电视剧《金婚》 ，与张国立合作饰演文丽一角，凭借《金婚》于2008年获得第14届上海电视节白玉兰奖最佳女主角奖。

2010年，蒋雯丽以导演、编剧的身份推出导演处女作电影《我们天上见》，获得第14届釜山国际电影节“观众最喜爱影片奖”、第十三届上海国际电影节亚洲新人奖最佳影片奖。

2011年，主演电视剧《幸福来敲门》，饰演闷骚“剩女”江路；同年，获得第28届电视剧飞天奖优秀女演员。

2013年3月，主演电视剧《娘要嫁人》，饰演寡妇“齐之芳”，凭借“齐之芳”一角获 “金熊猫” 奖最佳女演员提名；12月，与邬君梅、梁静等主演刘心刚、郑晓龙执导的电视剧《女人帮》，饰演“风骚剩女”朱莉。

2014年2月，领衔主演赖声川话剧《让我牵着你的手》。5月主演张国立导演的轻喜剧《 爱情最美丽》，饰演牛美丽。