1981年，参演北影凌子风导演的老舍先生名著《骆驼祥子》而声名鹊起 。

1986年，张丰毅凭借《鸽子迷的奇遇》，获得首届中国电影表演协会优秀男演员奖。1990年，与吕丽萍合作主演电影《龙年警官》，再度获得第3届中国电影表演协会优秀男演员奖。

1993年，与张国荣、巩俐主演《霸王别姬》 。1996年，张丰毅凭借《和平年代》，获飞天奖优秀男演员奖。1997年，出演由陈凯歌执导的《荆轲刺秦王》男主角荆轲。

2003年，凭借话剧《这里的黎明静悄悄》，夺得第二十届中国戏剧梅花奖。2004年，张丰毅凭借《历史的天空》，获飞天奖优秀男演员奖。

2008年7月，参演吴宇森导演的电影《赤壁》中饰演曹操，获得第28届香港电影金像奖最佳男配角提名 。

2011年2月，参演电视连续剧《中国远征军》，饰演“东方隆美尔”孙立人

2012年4月，主演电视剧《雾都》；9月，主演的电影《白鹿原》上映；同年，赴柏林电影节参加《白鹿原》全球首映

2014年，与范冰冰合作《武则天》。
2015年，张丰毅参演电视剧《岁月如金》，张丰毅饰演的角色很有挑战，从青年到老年的跨度。