2001年3月，进入北京电影学院。2000年11月，参演电视剧《龙珠风暴》饰演双胞胎兄弟。

2004年，主演青春励志剧《军校奏鸣曲》饰演北海军。2004年主演喜剧动作电影《中国功夫少女组》饰演啊竹。

2009年，主演《娘家的故事》饰演杨俊贤。

2011年，王骏毅和张欣结婚，在2010年11月育幼一子。

2011年，王骏毅参演大型抗战史诗剧《绝战桂林》饰演黄桂东。

2013年，主演大型战争剿匪剧《剿匪英雄》饰演赵保胜。
2015年，主演电视剧《岁月如金》饰演周俊河。