1985年5月24日，薛皓文出生于北京，毕业于中央戏剧学院，之后前往匈牙利留学多年，归国之后于2005年接拍了首部青春偶像电影《离别也是爱》出道。

2006年，薛皓文参演都市情感剧《十日天堂》；同年参演日本漫画原著改编的电视剧《网球王子》中“何春龙”一角给观众留下了深刻了印象，自此小有名气。

2008年，参演电视剧《事故科故事》；次年主演主演的《网球王子2》。

2010年，薛皓文搭档叶璇、徐成峰主演历史剧《钢魂》，所饰演的六营营长“陆云喜”个性鲜明，霸气外露。

2011年，参演电视剧《国家记忆》；2012年在谍战剧《暗渡》中饰演英勇战士“老五”。

2013年，薛皓文搭档沈傲君主演情感大戏《用一生去爱你》；同年参演抗战剧《第一伞兵队》。

2014年，薛皓文参演赵文卓、刘烨主演的动作电影《全城通缉》。