2009年邓紫衣出演了惊悚影片《午夜出租车》，在影片中与陈小春联袂演绎了一段中国版的“人鬼情未了”；同时还为该电影演唱主题曲《着魔》，该电影在第12届上海电影节中展映；同年与陈百祥合作主演电影《大四喜》。

2011年邓紫衣先后为电影《B区32号》、纪实电影《真相索马里》和电视剧《我们这拨人》演唱了主题曲；5月参演电视神话剧《济公活佛2》，在剧中饰演了“富家千金”商云，这是邓紫衣首次参演电视剧拍摄，并以古装扮相亮相荧屏。

2012年邓紫衣参演电视剧《战国小兵》；同年与邓丽欣，吴卓羲合作主演电影《凶间雪山》，饰演罗伊，在剧中以短发造型示人；同年与吴京合作主演电影《战海飞鹰》，饰演三栖霸王花；11月参演了中日合资拍摄的电影《梦墙》；此外，邓紫衣还为电影《午夜微博》和电视剧《身边的幸福》演唱主题曲。

2013年，邓紫衣参演动物灾难惊悚影片《蝙蝠别墅》的拍摄，为该影片拍海报和录制主题曲《蝙蝠》MV；年底邓紫衣主演悬疑犯罪电影《猎仇者》上映，该片讲述了一段复仇、猎杀与救赎的黑暗故事，片中，邓紫衣出演“花店女”何莉；同年参演了军事动作电影《战狼》，饰演一位女参谋。

2014年邓紫衣与黄又南、叶山豪、王妍苏合作主演电影《初恋时光》 。