方晓莉于接拍了首部电视剧《康熙情锁金殿》正式出道的，之后相继参演了《火帅》、《雪花女神龙》、《任弼时》、《我是农民》、《铁齿铜牙纪晓岚3》、《吕梁英雄传》等剧。

2005年参演电影处女作《吕正操1942》中“妇女主任”一角宣布发展电影事业，之后有接拍了《把妈妈嫁出去》、《天竺山传奇》、《大爱如天》、《花与棋》、《乡村守望的女人》、《李子王的浪漫事》等电影作品。

2013年，方晓莉参演了《勇士之城》、《爱情合约》、《老有所依》等剧。

2014年，方晓莉在张翰领衔主演的偶像剧《不一样的美男子》中饰演“冯岚”；同年参演古装剧《琅琊榜》，在剧中饰演“言皇后”。