2001年，参演家庭暴力题材的电视剧《不要和陌生人说话》，凭借“安嘉睦”一角成名，并荣获“中国电视艺术双十佳演员”奖；2002年，主演缉毒题材电视剧《绝对控制》，饰演正义、倔强而富有激情的“薛冰”，凭借精彩的表演获封“警察专业户”。

2003年，出演都市情感剧《青鸟的天空》，饰演男主角彭卫宇；在电视剧《福星高照猪八戒》中饰演单纯而痴情的牛魔王。

2004年，在电视剧《凌云壮志包青天》中出演包拯一角；在央视大剧《七剑下天山》中饰演“杨云骢” 2005年，携手袁泉出演央视一套开年贺岁剧《完美》；在电视剧《可可·西里》中再度扮演一名警察；出演电视剧《秘密》。

2006年，在根据方方同名畅销小说改编的电视剧《桃花灿烂》中首次出演众星捧月的“情圣” 。

2007年，主演反特悬疑剧《羊城暗哨》，获得“2007年度最具人气男演员”奖；同年11月，与张歆艺、李光洁主演医疗题材电视剧《柳叶刀》，王学兵在剧中出演医术高明的医生“顾明道”。

2008年，在谍战悬疑剧《迷雾重重》中饰演男主角“陈元地”；主演电视剧《滇西1944》。

2009年1月，与左小青、刘威等主演少数民族献礼剧《金凤花开》；3月，参演电视剧《倾城之恋》央视八套播出。4月，主演电影《高考1977》上映，王学兵饰演男主角“潘志友”，该片获得第13届华表奖“最佳故事片奖”。10月，主演献礼剧《浦江之东》。

2010年1月，出演现代谍战剧《谍变》；4月，主演医疗题材电视剧《无影灯下》；在电影《关云长》中饰演王植；参演电影《建党伟业》饰演“包惠僧”；8月，主演谍战剧《暗红1936》，王学兵首次一人分饰两角，饰演两兄弟武仲明和武伯英。

2011年，王学兵跨界发展，首次担任导演并执导了微电影《坚定的锡兵》，荣获第24届哈尔滨冰雪电影节触电单元"导演风格大奖"；2012年，在电影《听风者》中扮演“老鬼”郭兴中，影片上映后票房累计近2.5亿；同年，主演电视剧《大侦破》、《我们的生活比蜜甜》。

2013年3月21日，与美女主播朱丹共同主演的悬疑爱情微电影《石头剪刀布》优酷网上线播出。

2014年，与桂纶镁、廖凡主演的电影《白日焰火》荣获第64届柏林国际电影节最佳影片“金熊奖”；参演电影《北京爱情故事》，王学兵在片中颠覆形象，出演一个事业有成的“极品渣男”；在刘镇伟执导的电影《完美假妻168》中扮演腹黑贱男“郑国富”；参演电影《白发魔女传之明月天国》七夕上映 ；出演高希希导演的电影处女座《露水红颜》，饰演杨振民，影片定于11月11日上映；同年，王学兵再度跨界，全新单曲《蜜雪儿de冒险》MV正式首发