薛凯琪出生在香港，是家里的独生女，家境很是优越，中学就读于国际型的南岛中学，中学毕业之后入读香港城市大学主修创意媒体专业。

2004年，薛凯琪自香港城市大学创意媒体系毕业，在她出道之前曾做过三年的模特，18岁的时候正式宣布进入娱乐圈，签约华纳唱片公司。

2004年薛凯琪发行第一张专辑《'F' Debut》；同年参与与电视剧《学警雄心》拍摄并担任女主角。同年5月发行《F Debut AVCD》；这一年薛凯琪23岁并凭借《奇洛李维斯回信》一曲获得“专业推介 叱咤十大”第7位，在IFPI香港唱片销量大奖中获“最畅销本地女新人”奖。

2005年，薛凯琪发行《886 AVCD Single》、《Funny Girl》；同年参演电影《早熟》、《挚爱》。

2006年，薛凯琪凭借电影《早熟》入围第25届香港电影金像奖“最佳新演员”提名、第11届香港电影金紫荆颁奖典礼"最佳新演员"奖；同年参演的首部喜剧电影《新扎师妹3》上映，并参演电视剧《新不了情》。

2007年，薛凯琪发行《"F" Best》。

2008年，发行首张国语专辑《It's My Day》，收录了《我不需要Tiffany》、《爱丽丝的第一次》、《新不了情》等多首热歌；同年12月发行专辑《Smile》。

2009年，拍摄《廉政行动2009》其中三个单元及电影《人间喜剧》；舞台剧《Last Smile,First Tear》推出DVD；拍摄电影《分手说爱你》；同年推出单曲《叮叮车》、《微笑杀人事件》、《慕容雪》；10月份推出其首张2009年广东迷你专辑《Read Me》，下旬加入《聊斋3》剧组拍摄，并与11月参演校园剧场《恋爱嘉年华》。

2010年，薛凯琪获得叱吒乐坛女歌手铜奖，在纽约中文电台热爆歌曲流行榜也获得“年度热爆女歌手银奖”等多项荣誉。凭借电影《分手说爱你》夺得“2010年越南电影节最佳女主角”、“明周演艺动力大奖2010香港最突出女演员”、“人气搜寻女演员奖”、香港演艺人协会17周年晚会暨演艺人2010杰出表现奖颁奖典礼的“电影杰出表现女演员奖”、第11届华语电影传媒大奖的“观众票选最受瞩目表现奖”。

2011年，参演的电影《分手说爱你》首度入围香港电影金像奖“最佳女主角”；同年推出《唇印》、EP《August Girl》，并拍摄《真爱谎言》、《算吧啦．老豆》等剧

2012年，薛凯琪参演《烂赌夫斗烂赌妻》、《低俗喜剧》、《悬红》、《青魔》等剧；之后相继推出派台作品《9:55pm》、《All You Need Is Me》、《倒刺》；发行唱片《Filicious》，并于7月在红磡香港体育馆举行首个大型个人售票演唱会《Filicious Fiona in Concert 2012》。同年8月薛凯琪正式终止和华纳唱片公司的合约加入黄柏高旗下的太阳娱乐文化。

2013年，薛凯琪凭借电影《悬红》夺得澳洲2013“第三届金考拉国际华语电影节”的“最佳女演员”奖。

2014年薛凯琪推出的新碟《Tonight》，并和陈意涵、杨子珊合拍电影《闺蜜》。