1956年12月22日吕良伟在越南出生，20世纪60年代从越南迁居香港，于20世纪70年代TVB艺员训练班出道，并与当年参演的电视剧《网中人》。

1980年，吕良伟参演周润发版的《上海滩》，在剧中饰演男二号“丁力”，有此角开始进入观众的视野。同年参演了首部电影作品《第一类型危险》。

1981年，参演了警匪片《Friend过打Band》。

1985年，吕良伟主演电视剧《雪山飞狐》，在剧中一人分饰胡一刀和胡斐两个角色。这一年吕良伟离开TVB单飞。

1991年，吕良伟主演电影《赌侠2之上海滩赌圣》、《跛豪》；凭借电影《跛豪》获香港金像奖最佳男主角提名。

1993年，吕良伟主演《岁月风云之上海皇帝》和《上海皇帝之雄霸天下》等剧。

1994年，参演电视剧《新包青天》。

1999年，主演电视剧《达摩祖师》。

2001年，参演电视剧《宰相小甘罗》，饰演吕不韦。

2002年，吕良伟参演电视剧《书剑恩仇录》。

2004年，参演电影《大无谓》、《青面兽杨志》。

2007年，吕良伟参演古天乐、甄子丹等联袂主演的电影《导火线》。

2011年，参演电影《建党伟业》；在史诗剧《奢香夫人》中饰演彝族首领。

2013年，吕良伟主演枪战电影《风暴》，同年参演电影《释迦牟尼佛传》；和乔振宇搭档新剧《大世界》，饰演上海滩老大“黄楚衡”。