2004年赴中国北京进修汉语；10月16日，首次出演KBS周末剧《说不出的爱》。

2005年首次以演员身份出演KBS月火剧《18岁，29岁》；同年11月6日，崔始源以演唱组合Super Junior正式出道，在韩国SBS《人气歌谣》中以《Twins (Knock Out)》初次登台。

2006年初涉影坛，参演中韩合制电影《墨攻》。

2007年，Super Junior主演的《花美男连锁恐怖事件》在韩国首映，崔始源在影片中饰演学生会主席。

2008年4月8日， 崔始源加入Super Junior的子组合Super Junior-M在中国出道，发行首张国语正规专辑《迷》。

2010年，主演SBS月火剧《Oh My Lady》，崔始源饰演“成敏宇”；同年主演SBS月火剧《雅典娜：战争女神》及电影《雅典娜：无间谍局》。

2011年，与李东海、陈意涵、白歆惠主演台湾偶像剧《华丽的挑战》，崔始源在剧中饰演“敦贺连” ；同年，主演KBS月火剧《波塞冬》。

2012年，主演SBS月火剧《电视剧之王》；之后与江语晨、袁弘、王珞丹主演都市青年情感成长的时装戏《转身说爱你》，这是他首次主演中国内地的电视 。

2013年，出演电影《赤盗》，将于2014年上映。

2014年，赴中国广西省北海市拍摄由著名导演李少红监制的中国青春偶像剧《亿万继承人》；出演电影《破风》《天将雄师》 。

2015年，与刘涛、姚笛合作都市喜剧《顾盼盼的小时代》