1988年，何晴被电影《红楼梦》的导演谢铁骊选中，在片中饰演一个多情又不幸的人物秦可卿。同年，主演上海电影制片厂的影片《上海舞女》，扮演女主角白黛林。影片表现了一个心地善良的风尘女子凭着坚强不屈的意志，不向恶势力低头的崇高精神。

1992年春节前夕，何晴应台湾女作家琼瑶的邀请，参与了电视剧《青青河边草》的拍摄，饰演女主角之一的华又琳。

1993年，在电视剧《三国演义》里扮演美艳动人的小乔。

1994年，在影片《梦断南洋》中饰演女主角珏婉。

1996年，与李亚鹏、胡军等联袂主演由霍建起导演的当代都市题材影片《歌手》。影片讲述了女歌手阿兰的生活、事业、以及对人生价值两难选择的一段经历。同年，在电视剧《水浒传》中，扮演一代名伎李师师。至此，何晴成为唯一一位在中国四大名著电视剧都出演过角色的女演员。

1998年，何晴与李琳合作在《澳门的故事》剧中扮演了一位中西混血儿的女性欧迪丝，她是一位既有西方人豪爽、又有东方人含蓄的双重性格女性。

2001年，参与拍摄了张纪中版的《射雕英雄传》，饰演男二号杨康的母亲包惜弱。

2003年初春，她主演《双枪老太婆》。从双枪老太婆年轻时开始一直演到她上山打游击、击毙叛徒甫志高和参与地下活动，全面展示了一位革命女性的英雄业绩。

2005年，她与香港影星曾志伟在电视连续剧《浪击天涯》中，扮演一对恩爱夫妻。

2006年，她和任泉等主演了家庭伦理剧《孩子你在哪里》，这是国内首部以拐卖儿童为主要内容的电视剧，也是一部反映现代都市情感的家庭伦理剧，何晴在剧中扮演了一位来自农村的媳妇和母亲。

2011年，接棒何赛飞，出演由郭宝昌导演、陈宝国主演的电视剧《大宅门1912》，饰演女主角杨九红。剧中九红再次怀孕了，对生命的期待，对七爷的爱的期待，对新生活的渴望都让杨九红有了不一样的色彩。该剧于2013年5月10日在北京卫视红星剧场全国首播。

2014年，携手刘诗诗、霍建华主演古装励志大剧《女医明妃传》。