1980年8月13日，何明翰在江苏南通出生，在上海戏剧学院毕业之后于2002年参演了校园剧《十八岁的天空》，由此开始宣布出道。成名之后的何明翰参演了《佳期如梦》、《济公传奇》、《百媚千娇》等剧，凭借电影《明天》入围新锐榜最佳男主角奖。

近两年来，名气大噪的何明翰相继参演《爱的保镖》、《粉红女郎之爱人快跑》、《富春山居图》、《小男孩》、《美丽的笨女人》等剧

何明翰在2007年的时候和体操皇后钟玲因为拍摄亲密内衣广告而传出绯闻，之后两人都站出来澄清并不是情侣关系。