1986年6月6日，周毅出生于山东省青岛市，2003年17岁的她就已经是广州芭蕾舞团演员，曾出演舞剧《梅兰芳》而小有名气。

2004年，参演芭蕾舞剧《梁山伯与祝英台》，该剧获得了第4届中国舞蹈荷花奖舞剧铜奖；在第12届美在花城广告新星大赛,中获得了不俗的成绩。

2006年，周毅参加首届南方小姐选美大赛，成功的晋级十佳选手，获得了最具亲善奖和最受传媒欢迎奖；在深圳广电集团电视剧频道举办的“我是女主角”选拔活动中获得了最受观众欢迎奖和最上镜奖。

2007年，主持深圳电视台《时尚装苑》节目，这一年参演了了红楼梦中人全球选秀活动，获得了宝钗组全国十强的优秀成绩；同年参演首部电视剧《真情人生》。

2008年，在李少红版《红楼梦》中饰演“李纨”；参演都市家庭剧《穷妈妈富妈妈》。

2010年，参演近代传奇剧《杨翠喜案》、情感剧《给你生命给我爱》、电影《狠狠爱》。

2011年，周毅搭档林申、李沁主演民国悬疑片《落难神偷》；同年参演《刺青海娘》、《花开半夏》。

2012年，周毅参演公益温情电影《美丽心灵》、现代爱情片《离不了的婚》、民国悬疑剧《迷局1927》；客串现代家庭剧《我的左手右手》。

2013年，参演近代革命剧《代号麻雀》、商战剧《酒店世家》；同年参演《千金归来》、《绞刑架下的春天》、《如果我爱你》等剧。

2014年，周毅搭档宋茜、蒋劲夫、杨洋主演年代悬疑剧《茧镇奇缘；同年参演抗战动作剧《大道天行》。