万美汐于1998年参演了首部情感励志电影《不能没有你》正式出道进入影视圈。

2005年，自北京电影学院表演戏毕业之后的万美汐接拍了第一部电视剧《大唐芙蓉园》，之后参演了刘涛主演的都市情感剧《下一站是幸福》。

2006年，参演古装历史剧《越王勾践》，在剧中饰演“卫姬”；同年参演电视剧《永远的铭记》、《红罂粟2》。

2007年，万美汐主演缉毒剧《生死英雄》；同年参演郭德纲自编自导自演的电视剧《窦天宝传奇》；参演生活剧《秋去秋来》。

2008年，参演谍战剧《剑谍》，剧中一改形象饰演身手不错的女特工向非艳。

2010年，参演年代动作悬疑剧《黑色名单》、古装剧《天地姻缘七仙女》、历史宫廷悬疑魔幻剧《唐宫美人天下》、清宫斗争剧《甄嬛传》；在《甄嬛传》中凭借“欣贵人”一角，为观众所熟知。

2011年，万美汐搭档郭涛、温兆伦主演抗战传奇剧《节振国传奇》；同年参演《乱世佳人》、《南少林荡倭英豪》。

2012年，参演刑侦爱情剧《天亮请睁眼》、谍战剧《代号九耳犬》；凭借《代号九耳犬》中的精彩演出在2014年广西地区观众票选中，一举斩获“最受观众欢迎女主角”奖。

2013年，万美汐参演佟丽娅、文梦洋主演的爱情轻喜剧《大都市小爱情》；同年主演情感剧《妻子不设防》。

2014年，在电视剧《赵尚志》中饰演“江凤凰”一角。