1999年6月8日，正式签约环球唱片公司，首张EP《任何天气》于1999年7月26日推出后销量达到白金；同年8月，张柏芝主演的电影《星愿》在香港上映，票房突破一千万，张柏芝凭借该片获得第19届香港电影金像奖最佳新人奖。 

2000年获得十大劲歌金曲最受欢迎新人金奖以及十大中文金曲最有前途新人金奖。同年，与经理人朱永龙关系破裂，之后向太成为其经理人。 

2001年张柏芝首度进军国际，接拍韩国电影《白兰》，该片不但为她带来韩国电影大钟奖最佳女主角提名，更令她在韩国知名度大增。

2002年接拍电影《河东狮吼》，她在片中饰演的柳月虹形象突出， 受到观众的好评，这部电影亦为她开拓了内地市场。

2003年凭借电影《河东狮吼》获得第3届华语电影传媒大奖港台最受欢迎女演员金奖。

2004年，张柏芝在影片《忘不了》中一改过去的玉女形象，饰演一个生活在社会底层的小巴司机。凭借在电影《忘不了》的表现，她获得了香港电影金像奖、香港电影金紫荆奖、 华语电影传媒大奖的三料影后；同年她凭借电影《大只佬》获得第10届香港电影评论学会大奖最佳女演员奖；随后她接拍了陈凯歌执导的电影《无极》。

2006年，张柏芝应邀为香港星光大道打手印，成为被表扬的电影工 作者之一；同年张柏芝宣布告别乐坛。

2010年6月，张柏芝随同周星驰的《长江七号爱地球》片组参加上海国际电影节，并携长子Lucas一起演唱电影的主题曲；7月张柏芝在接受香港媒体采访时确认将接拍尔冬升新片，时隔四年正式复出；10月张柏芝以千万片酬与甄子丹、刘嘉玲合作出演黄百鸣的贺岁电影《最强囍事》，此片成为她复出后的首部电影。同年，她还接拍了《杨门女将之军令如山》、《大闹天宫》、《无价之宝》等电影，并在马楚成导演的电影《极速天使》里客串演出。 

2011年，张柏芝重返乐坛，发行单曲《曾经》；同年张柏芝签约AEG新亚洲娱乐，并成立“张柏芝工作室”。2012年8月17日，张柏芝主演的电影《河东狮吼2》在全国上映。

2013年，在央视《舞出我人生》第二期节目录制期间，张柏芝因为腰部受伤而临时退出比赛；同年9月，张柏芝经纪公司确认她已定居加拿大。

2014年，张柏芝全面投入电影工作；5月14日，张柏芝带病录制节目《妈妈咪呀》。